摘要：疲勞是一種復雜的現象，也是許多慢性風濕病患者的重要健康問題，如類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、原發性干燥綜合征和系統性紅斑狼瘡。雖然一些臨床試驗已經顯示了認知行為治療在疲勞管理中的好處，但這種方法的效果相對溫和，而且尚未確定治療方法。疲勞的發病機制尚不清楚。盡管存在許多挑戰和局限性，但越來越多的研究指出了免疫系統、中樞和自主神經系統以及神經內分泌系統在慢性疾病中誘導和維持疲勞中的作用。新的見解表明，睡眠、遺傳易感性、代謝紊亂和其他生物學和生理機制會導致疲勞。此外，人們對社會心理因素與疲勞之間關系的理解也越來越多。然而，這些不同的機制和疲勞之間的相互關系仍不明確。
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近期，在風濕領域權威雜志《Nature Reviews Rheumatology》（影響因子IF：20.543）上發布一項綜述，概述了炎癥性風濕性疾病中疲勞的各種生物學、生理和社會心理決定因素。采用了生物心理社會的方法來理解疲勞機制，系統地考慮了生物、生理、心理和社會因素及其復雜的相互作用。由于大量已發表的文章提到“疲勞”，以及在不同的疲勞研究之間進行比較的挑戰，研究者還沒有進行全面、系統的文獻檢索。此外，一些優秀的綜述已經集中在炎癥和大腦在疲勞發病機制中的作用。因此，在這篇綜述中，研究者還討論了哪些是文獻中的相關證據，并包括了目前沒有得到太多關注的疲勞的潛在貢獻機制。還提出了假設的疲勞機制模型和概念模型，以總結當前的理解，激發辯論并進一步促進研究思路的發展。
資訊來源：
Davies, K., Dures, E. & Ng, WF. Fatigue in inflammatory rheumatic diseases: current knowledge and areas for future research.Nat Rev Rheumatol 17, 651–664 (2021).
關鍵點：
1. 疲勞是風濕性疾病常見的致殘癥狀。
2. 炎癥性風濕性疾病中的疲勞機制尚不完全清楚，但可能涉及多種生物、生理、心理和行為機制。
3.炎癥性風濕性疾病的疲勞機制可能隨時間而改變，個體之間也不同。
4. 疲勞可能反映了身體對慢性壓力源的資源管理策略，傾向于配給和儲存而不是消耗。
5. 研究疲勞有很多挑戰，有必要對疲勞研究的研究框架和多學科方法形成共識。
6. 疲勞的最佳管理需要個性化和整體的方法。
疲勞研究所面臨的挑戰
疲勞是一個復雜的、多方面的現象，疲勞研究中的許多挑戰限制了我們目前的理解（表1）。從概念上講，對于疲勞的定義并沒有達成共識。準確、可靠地測量疲勞現象具有挑戰性。疲勞本質上是一種主觀現象，其評估依賴于自我報告問卷。
疲勞研究中的困難也來自于疲勞的潛在混雜因素，如情緒障礙和疼痛，以及缺乏關于病前疲勞狀態的信息。如果沒有關于病前疲勞水平的知識，人們就無法確定風濕病發作后疲勞水平是否會發生變化，這使得評估風濕病如何對癥狀的貢獻（如果有的話）變得困難。
疲勞的推定機制
許多生物學、生理和社會心理機制與疲勞的發病機制有關，如中樞神經系統、炎癥、疼痛和焦慮（如圖1）。然而，許多調查疲勞機制的研究的橫斷面性質使建立因果關系和方向性成為一個挑戰。此外，許多這些機制之間存在著復雜的相互作用。很可能是多種機制促進疲勞，每種機制的貢獻在患者之間不同，隨著時間的推移可能在患者內不同。
推定的疲勞發病機制包括生物/生理因素（紫色）以及社會心理/行為因素（橙色）。疼痛涉及到對生理信號的有意識解釋為“疼痛”，因此可以被認為是一種類型的因素。所有這些機制都可能導致疲勞的發病機制，也可能相互作用。
ANS，自主神經系統；CNS，中樞神經系統；HPA軸，下丘腦-垂體-腎上腺軸；Pain，疼痛。
生物和生理機制
免疫機制炎癥可以說是針對疲勞的最常見的研究機制。疾病行為模型將疲勞、快感缺乏、社會退縮和抑郁等情況描述為人類的免疫介導反應，以提高感染后的生存率。
風濕性疾病的疲勞和疾病活動之間存在復雜的關系，促炎反應和疲勞之間的關系仍有待完全定義。炎癥可能在引發疲勞的反應中具有重要功能，特別是在疾病的早期階段和疾病爆發期間。
中樞神經系統發生變化疲勞可能涉及中樞神經系統(CNS)。例如，認知障礙和缺乏動力等癥狀在伴有疲勞的炎癥性風濕病患者中很常見。此外，中樞神經系統通過減少對肌肉的神經驅動而導致運動時的肌肉疲勞。當神經驅動減弱時，少量運動神經元被激活，導致肌肉收縮力減弱。
炎癥可能改變大腦中的神經化學和功能連接，進而可能導致疲勞的潛在機制已經在其他地方進行了全面的綜述。免疫系統和大腦之間的雙向交流是由多種信號通路介導的。循環中的促炎細胞因子通過各種直接機制直接穿過血腦屏障(例如受體介導的轉運、通過受損緊密連接或心室周圍器官的滲漏)，或間接通過激活的血管內膜，導致大腦中小膠質細胞的激活，如圖2a所示。
圖2.中樞神經系統在疲勞中的作用
a．中樞神經系統，循環的促炎細胞因子通過受體介導的轉運直接穿過血腦屏障，滲漏穿過受損的緊密連接或通過室周器官(未顯示)，或間接通過迷走神經或激活的血管內皮細胞，引起腦小膠質細胞激活。大腦中的促炎活動抑制去甲腎上腺素的釋放，而去甲腎上腺素的釋放對提高覺醒、警惕性和注意力非常重要，還調節單胺類血清素、多巴胺和去甲腎上腺素的攝取和分解，減少了它們在突觸間隙的可用性。此外，炎癥增加色氨酸-2，3-雙加氧酶和吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO），促進色氨酸在犬尿氨酸代謝途徑中的轉化，進一步促進神經炎癥。
b．下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），應激和促炎細胞因子刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質激素，導致垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素。促腎上腺皮質激素釋放激素刺激腎上腺釋放皮質醇，皮質醇影響情緒，抑制炎癥，促進氨基酸、自由脂肪酸（FFA）和葡萄糖的釋放進入循環，增強氧化應激。
c．自主神經系統，壓力促進炎癥，拮抗副交感神經系統（PNS），并為心血管系統做好準備，以優化心輸出量。交感神經系統（SNS）的激活促進新陳代謝、葡萄糖和乳酸鹽的釋放、氧化應激和情緒警覺性，從而導致過度興奮、焦慮和睡眠障礙。炎癥刺激迷走神經，導致T細胞產生乙酰膽堿（ACH），抑制促炎細胞因子的產生。PNS限制應激反應，恢復威脅后的平衡。SNS和PNS之間的不平衡會導致過度興奮、情緒變化和心率變異性減弱。CSF，腦脊液；PRR，模式識別受體。
神經成像是探索中樞神經系統在疲勞中的作用的一個很有前景的工具。MRI可以顯示大腦不同區域的體積變化，這可能對功能有影響，而功能MRI（fMRI）可以揭示疲勞任務中神經網絡的改變。
神經內分泌紊亂神經內分泌系統控制著許多生理過程，包括應激反應、代謝和能量利用；因此，神經內分泌紊亂可能導致疲勞。皮質醇的產生主要由下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸調節。HPA軸與免疫系統之間的相互作用是復雜的。然而，很少有研究直接探討風濕性疾病患者HPA軸功能障礙與疲勞之間的聯系。
HPA軸和免疫系統之間的相互作用是復雜的。促炎細胞因子（特別是gp130細胞因子，如IL-1和IL-6）刺激下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素和垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），導致腎上腺分泌皮質醇增加。皮質醇反過來抑制促炎反應，完成一個反饋循環，如圖2b。然而，在持續炎癥時，HPA軸的反應可能會減弱。據報道，與健康個體相比，pSS（系統性硬化癥）、RA（類風濕關節炎）和SLE（系統性紅斑狼瘡）患者的HPA軸反應遲鈍。
自主性神經
系統功能障礙自主神經系統（ANS）通過其快速實施預期行動的能力，在應對壓力源方面具有至關重要的功能。炎癥激活固有免疫細胞和其他細胞上的模式識別受體，進而刺激迷走神經，導致神經遞質去甲腎上腺素的釋放。在動物模型中，去甲腎上腺素激活產生神經遞質乙酰膽堿的T細胞，抑制巨噬細胞產生促炎細胞因子，完成一個反饋回路，如圖2c。交感神經系統（SNS）和副交感神經系統（PNS）是ANS的一部分；SNS觸發“戰斗或逃跑”反應，使對威脅產生快速反應，而PNS傾向于限制應激反應，一旦威脅通過后恢復平衡。SNS和PNS之間的不平衡會導致過度覺醒、情緒變化和心率變異性減弱。在RA中，迷走神經刺激與臨床改善和促炎細胞因子的減少相關，盡管這種方法沒有測量這種治療對疲勞的影響。
睡眠障礙 睡眠障礙影響40%-75%的風濕病患者，并經常與疲勞有關。疲勞和睡眠之間的關系尚未完全定義，但可能是雙向關系，睡眠差導致疲勞，白天疲勞導致睡眠障礙。睡眠與炎癥、HPA軸、ANS和情緒障礙有復雜的關系，并受到慢性和睡眠中斷類型等因素的影響。
代謝紊亂代謝紊亂包括氧化應激，與疲勞有關。氧化應激是指前氧化劑和抗氧化劑的失衡，而亞硝化應激的特征是一氧化氮的過量生產。炎癥是風濕性疾病的關鍵病理條件，通過誘導自由基和氧和氮的活性中間體的產生來增加氧化和亞硝化應激。
心肺健康、身體活動和體重指數 體力活動減少是疲勞的一個標志，心肺健康和BMI是身體活動的預測因素。疲勞患者通常描述他們的肌肉感到虛弱，無法維持長時間或劇烈的活動。炎癥性關節炎患者的肌力和耐力下降有充分的記錄，并與疾病活動和體力活動減少相關。
心理社會決定因素
情緒紊亂與一般人群相比，抑郁癥在風濕病患者中更為普遍。抑郁癥也與風濕性疾病以及非炎癥性疾病的疲勞密切相關。
疼痛疼痛是外周和中樞致敏作用、生物影響（如促炎細胞因子）和對疼痛的心理感知之間復雜的相互作用。肌肉骨骼疼痛通常是許多風濕性疾病的典型特征，是疲勞的重要預測因素（表2）
心理社會因素不良生活事件（無論是在生命早期還是成年期）、獲得社會心理支持、關系狀況、收入和教育水平與慢性疾病的疲勞有關。此外，應對策略和應對疾病的態度也與疲勞有關。疲勞研究中的社會心理因素值得更多的關注，但需要多學科和開放的方法。
疲勞的假定模型
在本節中，我們提出了風濕性疾病的疲勞模型，考慮了幾個重要的臨床觀察，這是最一致的發現之一（表3）。我們首先探討“機制”模型，即在前面章節中討論的不同機制如何有助于炎癥性風濕病中的疲勞發病機制。然后我們討論疲勞可能的生理和功能價值，我們稱之為疲勞的“概念”模型。
疲勞的機制模型
圖3.疲勞的機制模型
疲勞的機制模型如圖3所示，總體而言疲勞是由生理、心理、行為、社會文化和時間因素引起的。這些因素的相對貢獻是動態的，并因個人而異。炎癥是風濕性疾病的中心病理條件，可能是疲勞的主要觸發因素，其生物學、生理和心理機制相互聯系。當潛在的炎癥條件變成慢性，適應不良反應可能發展，使疲勞持續。在疾病的慢性階段，全身性炎癥在維持疲勞方面的作用可能小得多，甚至沒有作用。然而，急性疾病暴發可能會破壞已建立的平衡，全身炎癥再次導致疲勞。此外，遺傳因素也可能影響對應激源的生物、生理和心理反應，從而影響疲勞的發病機制。
疲勞的概念模型
慢性疲勞的生理或功能相關性是什么？從根本上說，疲勞是指無法達到預期的或最大的機能水平。疲勞可以被認為是對炎癥反應的疾病行為的一部分，而慢性疲勞是不適應疾病行為的結果。然而，疲勞不是一個人有或沒有的狀態，而是一個連續體。因此，我們認為疲勞是一種生物-心理-生理狀態，反映了身體的整體資源(能量)管理策略。這些資源包括身體活動和其他身體功能、認知和情緒所需的能量，為疲勞的多層面本質提供了解釋。
疲勞的概念模型總體而言，疲勞可能是身體資源管理策略在應對壓力時傾向于節約而非消耗的結果；在炎癥性風濕性疾病的背景下，應激源可能是炎癥或免疫耐受的喪失，但其他因素也可能參與。
結論
疲勞是風濕性疾病患者，以及許多其他風濕性和非風濕性患者難以管理的癥狀。迫切需要就如何定義和測量疲勞達成共識，以提供一個涵蓋疲勞各個方面的廣泛框架。本綜述中提出的疲勞機制和概念模型也可以為未來研究風濕病和其他疾病的機制提供一個框架。
未來對疲勞發病機制的研究可能有助于確定跨多種慢性疾病的干預目標。最佳的疲勞管理可能需要一個個性化和整體的方法。
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