大多數風濕性和肌肉骨骼疾病(RMDs)可以被放在一個疾病譜系中，自身炎癥性疾病(包括單基因系統性自身炎癥性疾病)和自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征)代表這個譜系的兩端。然而，盡管大多數自身炎癥性疾病的特征是先天免疫和炎性小體的激活，而經典的自身免疫通常涉及適應性免疫反應。但在RMDs中，自身免疫和自身炎癥的特征有一些重疊。事實上，一些“混合模式”的疾病，如脊柱關節炎和某些類型的類風濕關節炎也可以被描述出來。更好地了解RMDs中自身炎癥和自身免疫的致病途徑，以及在這些疾病中觀察到的優先細胞因子模式，有助于我們設計有針對性的治療策略。
近期，這項綜述發表在風濕領域權威雜志《Nature Reviews Rheumatology》（影響因子IF：20.543）上。
關鍵點:
1.風濕性和肌肉骨骼疾病(RMDs)在經典自身免疫和自身炎癥之間形成一個連續體。
2.經典的自身炎癥和自身免疫性疾病分別與先天免疫和適應性免疫反應的激活有關。
3.有一些“混合模式”的疾病具有自身免疫和自身炎癥條件的特征，一種疾病可能在疾病發展的不同階段具有自身免疫和自身炎癥特征。
4.RMDs的自身免疫、自身炎癥或混合表型可能有助于我們開發和管理針對特定疾病表型的治療。
當討論風濕性和肌肉骨骼疾病(RMDs)時，這種疾病是嚴格意義上的自身免疫性疾病，還是未經檢查的炎癥但沒有自身免疫的自身炎癥疾病，我們并不總是十分清楚。因此，重溫RMDs分類的描述很重要。當考慮一種疾病是否是自身免疫性疾病還是自身炎癥性疾病時，系統性紅斑狼瘡(SLE)和單基因系統性自身炎癥性疾病(SAIDs)可以分別被認為是自身免疫性和自身炎癥性疾病的原型。自身免疫性疾病的特征是喪失免疫耐受，識別自身抗原，激活T細胞和B細胞，隨后產生特定的自身抗體，并由于失調的適應性免疫反應而損傷多個器官。炎癥性疾病不是由特定的抗原決定的，它們具有系統性的慢性炎癥，而不會破壞免疫耐受性或產生特定的自身抗體。
先天免疫提供非特異性的細胞和體液免疫反應，并對病原體產生第一個防御反應。先天免疫反應通常針對病原體相關分子模式(PAMPs)或損傷相關分子模式(DAMPs)。在先天免疫反應中被激活的免疫細胞包括巨噬細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和肥大細胞（圖2）。此外，其他類型的細胞，如上皮細胞和內皮細胞，也被誘導表達識別PAMP和DAMPs的分子，并被歸類為“先天應答者”。先天免疫反應的激活主要是自身炎癥和自身炎癥疾病發展的特征（圖1）。
適應性免疫比先天免疫更年輕，只存在于脊椎動物中。適應性免疫是病原體特異性的，由T淋巴細胞和B淋巴細胞驅動，可以發展長期的防御。適應性免疫反應的持續激活和免疫調節缺陷可導致經典自身免疫性疾病的發展（圖1）。
圖1.自身炎癥、混合模式和自身免疫性疾病譜。經典自身炎性疾病的原型是一組單基因系統性自身炎性疾病，稱為周期性發熱綜合征(橙色)。經典自身免疫性疾病的原型是系統性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征(藍色)。譜系中間的疾病可能被認為是風濕性和肌肉骨骼疾病(RMDs；雜色)。如圖底部的波譜所示，經典的自身炎癥以先天免疫為主而無性別優勢。相比之下，經典自身免疫性疾病與更突出的適應性免疫反應和女性占優勢有關。ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗體
圖2.自身免疫和自身炎癥的細胞介質。先天免疫系統的細胞，包括巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、肥大細胞和不同的粒細胞亞群，以及補體系統促進自身炎癥。適應性免疫系統的細胞，包括不同的T淋巴細胞亞群、B細胞和漿細胞，以及記憶T細胞和記憶B細胞，主要參與自身免疫的發展。自然殺傷T細胞和γδT細胞正處于自身炎癥和自身免疫的十字路口，促進了混合模式免疫介導的炎癥性疾病的發展。大多數參與自身炎癥和自身免疫發展的細胞產生細胞因子和趨化因子（如藍色圓圈所示），而漿細胞釋放抗體。
在這篇綜述中，我們首先討論的主要是自身免疫性或自身炎癥性疾病的關鍵特征，然后描述了自身免疫和自身炎癥之間的重疊。還強調了自身免疫和自身炎癥的機制，如致病途徑的參與自身炎癥的自身免疫條件。我們強調如何理解這些共享機制可能使我們能夠提高治療的療效，實現個性化風濕病診療的潛力。下面我們從關鍵特征方面認識這類疾病。
自身免疫性RMDs的主要特征
SLE是一種系統性自身免疫的原型，可產生超過100種自身抗體特異性，并表現在各種全身器官中（圖1）。SLE是基于T細胞和B細胞的強大激活和免疫復合物的形成。而具有自身炎癥特征的細胞和介質，如炎癥小體的激活和IL-1的產生，似乎在這種疾病中沒有主要作用。盡管如此，先天免疫在SLE中仍有重要作用。事實上，與SLE相關的單核苷酸多態性包括TLRs(TLR7和TLR9)、補體受體(C3、C4和C1Q)和Fc受體(FCGR2A和FCGR3B)的基因，所有這些都是先天免疫反應的組成部分（表1）。編碼補體系統蛋白質的基因突變和I型干擾素(即IFNα和IFNβ)特征的激活，這也是先天免疫反應的一個特征，也是SLE的關鍵特征。
表1.與常見的自身免疫性和自身炎癥性疾病相關的基因
這個表并不全面，只顯示了最常見的疾病及其遺傳關聯。一種也可能是混合模式的疾病。
自身炎癥性RMDs的特征
SAIDs由一組不斷擴大的疾病組成，包括由先天性錯誤（也稱為周期性發熱綜合征）引起的單基因疾病和成人-發病的SAIDs，如AOSD、施尼茨勒(Schnitzler)綜合征和特發性復發性自身免疫性心包炎(IRAP)。
單基因自身炎癥RMDs
與自身免疫性RMDs相比，單基因SAIDs是唯一的自身炎癥疾?。▓D1；表1）。這些疾病的一個共同特征，包括散發的和先天免疫系統過于活躍的單基因遺傳疾病，是在沒有感染因子的情況下反復發熱發作。單基因SAIDs主要與MEFV的突變有關，MEFV編碼Pyrin蛋白、NLRP3或其他編碼調節炎癥、代謝和體溫的蛋白的基因(如NOD2；也被稱為CARD15)（表1）。目前，我們對單基因SAIDs的認識正在從基因中心的觀點轉向基于系統的觀點，以及各種匯聚途徑，如Pyrin蛋白和肌動蛋白細胞骨架、蛋白質錯誤折疊和細胞應激，NF- κB失調和干擾素激活與SAIDs中的自身炎癥有關。
自身炎癥背后的分子途徑
NLRP3炎癥小體和IL-1β通路的激活是大多數單基因SAIDs和多基因SAIDs發病機制中的關鍵。在存在特征性遺傳突變的情況下，某些外部環境因素（如感染、吸煙或激素因素）可導致炎癥小體不受控制的激活，從而導致細胞因子介導的全身炎癥條件的發展。DAMPs和PAMPs參與了炎癥小體激活的啟動。NLRP3炎癥小體的激活是由NLR家族蛋白NLRP3，導致半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1（Caspase1）的激活，Caspase1切割細胞因子前體促IL-1β和促IL-18,分別產生生物活性形式的IL-1β和IL-18。
多基因自身炎癥RMDs
在多基因自身炎癥條件中，我們將討論系統性幼年特發性關節炎（sJIA）和痛風，這兩個已知的原型。sJIA是一種典型的自身炎癥性疾病，特別是在早期、急性期伴有發熱、皮疹、肝脾腫大和淋巴結病。遺傳和表觀遺傳變化與該病有關，但是，盡管已在幾個基因中描述了突變，不像周期性的發熱綜合征那樣，這些突變沒有一個單獨導致sJIA。在sJIA中未觀察到單基因疾病特征的基因突變(例如，NLRP3、NOD2和MEFV的突變)。相反，SJIA與編碼前炎癥細胞因子的基因(如IL1、IL1R、IL6、IL10和IL20)和其他炎癥介質(如IL8和MIF；MIF編碼巨噬細胞遷移抑制因子)有關（表1）。
自身炎癥在痛風的發展中也至關重要，痛風性炎癥的關鍵是通過單鈉尿酸鹽(MSU)晶體激活白細胞。MSU晶體作為DAMP，通過TLR2和TLR4被吞噬形成吞噬溶酶體。吞噬溶酶體的形成隨后是NLRP3炎癥小體的激活，這導致Caspase1的激活，以及IL-1β和IL-18的釋放。
雖然單基因SAIDs、sJIA和痛風是自身炎癥RMDs的原型，AOSD、白塞病(Beh?et)、IRAP、滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨質亢進、骨炎綜合征和施尼茨勒綜合征(Schnitzler)也可以歸類為成人發病SAIDs(圖1）。AOSD是一種獲得性發熱綜合征，其特征是明確的臨床癥狀（間歇性發熱、典型的皮疹和關節炎)和實驗室(高鐵蛋白血癥、白細胞增多、中性粒細胞增多和轉氨酶水平異常）特征。AOSD與細胞因子的產生增加有關，包括IL-1、IL-6、IL-18和TNF53。在AOSD患者中也觀察到NLRP3炎癥小體的激活和病理IL-1信號通路。在AOSD患者中，已經發現了MEFV和TNFRSF1A(編碼TNF受體1的基因)的突變，并將AOSD與單基因序列聯系起來（表1）。
施尼茨勒(Schnitzler)綜合征也是一種獲得性發熱綜合征，其特征是慢性蕁麻疹伴有單克隆丙種球蛋白病、反復發熱、骨痛和關節痛。它被認為是一種中性粒細胞皮膚病，涉及參與先天免疫的中性粒細胞?；谄渫戆l病，遺傳因素不太可能在該疾病的發病機制中發揮作用。
混合模式RMDs
同時具有自身炎癥和自身免疫性RMDs特征的疾病，包括SpA和某些形式的RA。這些疾病也被稱為混合模式RMDs（圖1）。除了強直性脊柱炎(AS)和銀屑病關節炎(PsA)外，SpA的形式還包括腸病性關節炎（也稱為炎癥性腸病相關關節炎）、反應性關節炎和未分化的SpA。與經典自身免疫性疾病相比，SpA與HLA-B相關，但與HLA-DR無關，后者是多基因自身免疫性疾病的特征。此外，與其他自身免疫性疾病不同，SpA在女性中沒有顯著高發生率。簡而言之，在SpA中已經發現了自身免疫（如自身抗體)和自身炎癥(如性別平衡和對微生物病原體的自然免疫反應）的特征。
RA通常在疾病的早期階段具有自身免疫性特征，但在慢性階段有巨噬細胞和成纖維細胞主導的發病機制。因此，RA是疾病的一個階段與其自身免疫或自身炎癥性質有關的一個例子。
少年特發性關節炎也可以是一種具有自身炎癥和自身免疫性特征的混合模式疾病。
總之，混合模式RMDs同時攜帶經典的自身免疫性和自身炎癥特征，并通常與非風濕性疾病相關。
結論
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